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Jul 23, 2023

퀴놀린의 설계, 합성 및 in silico 연구

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 14019(2022) 이 기사 인용 1857 액세스 10개 인용 지표 세부 정보 이 연구에서는 18개의 새로운 퀴놀린 기반 벤조[d]이미다졸 유도체가 사용되었습니다.

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 14019(2022) 이 기사 인용

1857년 액세스

10 인용

측정항목 세부정보

본 연구에서는 18개의 새로운 퀴놀린 기반 벤조[d]이미다졸 유도체를 합성하고 α-글루코시다제 억제 가능성을 스크리닝했습니다. 9q를 제외한 시리즈의 모든 화합물은 표준 약물 아카보스(IC50 = 750.0 ± 5.0 μM)와 비교하여 3.2 ± 0.3–185.0 ± 0.3 μM 범위의 IC50 값으로 상당한 α-글루코시다제 억제를 나타냈습니다. 동역학 연구에 따르면 α-글루코시다제에 대한 가장 강력한 유도체인 화합물 9d는 경쟁형 억제제인 ​​것으로 나타났습니다. 더욱이, 분자 도킹 연구는 9d와 α-글루코시다제 효소의 활성 부위의 효과적인 결합 상호작용을 밝혀냈습니다. 결과는 설계된 화합물이 새로운 항당뇨병제로 추가 연구될 가능성이 있음을 나타냅니다.

당뇨병(DM)은 체내 탄수화물, 지방, 단백질 대사에 장애가 있는 고혈당증을 특징으로 하는 만성 대사 질환입니다1. DM은 2019년 전 세계적으로 약 4억 5천만 건의 사례로 중요한 공중 보건 위협으로 알려져 있습니다. 이 숫자는 2045년까지 전 세계적으로 7억 건으로 증가할 것으로 예상되며 이는 이 분야에 추가 조치가 필요함을 확인시켜 줍니다2,3. 장기간의 DM은 실명, 신부전, 발 절단뿐만 아니라 심혈관, 망막병증, 신장 질환을 포함한 다양한 건강 합병증의 위험을 증가시킬 수 있습니다4. 전체 사례의 약 90%를 차지하는 제2형 당뇨병(T2DM)은 DM의 주요 하위 유형으로 분류됩니다. 혈당 조절은 T2DM5,6,7의 효과적인 예방 및 치료가 될 수 있다고 간주되었습니다.

α-글루코시다제(EC 3.2.1.20)는 소장의 브러시 경계에 존재하는 촉매 가수분해효소로, 올리고당, 삼당류 및 이당류를 비환원 말단에서 포도당 및 기타 단당류로 가수분해합니다7,8,9,10. 생성된 단당류, 특히 포도당은 혈류로 들어가 식후 고혈당증을 유발하여 당뇨병을 유발합니다11,12,13. 따라서 α-글루코시다제의 억제는 탄수화물 소화를 감소시키고 포도당 흡수를 지연시켜 결과적으로 혈당 수치를 감소시킬 수 있습니다14,15. α-글루코시다제 효소는 아카보스, 보글리보스 및 미글리톨에 의해 억제될 수 있지만 차선의 효능은 있습니다16. 또한 언급된 억제제를 장기간 투여하면 복통, 설사, 고창 등 여러 부작용이 발생할 수 있습니다. 결과적으로, α-글루코시다제를 표적으로 하는 효과적인 억제제의 필요성이 매우 필요합니다17,18,19.

지난 수십 년 동안 α-글루코시다제에 대한 벤조[d]이미다졸20, 이사틴21 벤조[b]티오펜22 피리미딘23, 크산톤24, 크로멘6, azole18,25을 포함한 다양한 합성 소분자가 점점 더 주목을 받았습니다.

퀴놀론 헤테로고리 지지체와 벤조[d]이미다졸 부분의 유망한 항당뇨병 특성과 관련하여, 본 연구에서는 다양한 아세트아미드 유도체를 함유하는 새로운 퀴놀린 기반 벤조[d]이미다졸 시리즈를 합성하고, 당뇨병에 대한 억제 가능성을 평가했습니다. α-글루코시다제 효소. 또한, α-글루코시다제에 대한 억제 패턴을 평가하기 위해 가장 강력한 화합물의 동역학 및 분자 도킹 연구를 수행했습니다.

지난 몇 년 동안 여러 가지 비당 기반 α-글루코시다제 억제제가 확인되었습니다. 사내 라이브러리의 무작위 스크리닝 결과 α-글루코시다아제20에 대해 우수한 효능을 갖는 벤조[d]이미다졸 부분을 포함하는 화합물 A(그림 1)가 도입되었습니다. A의 후속 구조 최적화를 통해 일련의 새로운 2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸 유도체(화합물 B 및 C)가 생성되었으며, 이는 아카보스와 비교하여 IC50 값이 0.71~100μM 범위에 있습니다. IC50 값이 258.53 ± 1.27 μM인 양성 대조군. 예비 구조-활성 관계(SAR) 연구에서는 벤조[d]이미다졸 코어가 α-글루코시다제 활성 억제에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다17.