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Jul 09, 2023

DprE2는 안티의 분자 표적입니다.

Nature Communications 14권, 기사 번호: 3828(2023) 이 기사 인용 1673 액세스 13 Altmetric Metrics 세부 정보 결핵균은 다음으로 인한 세계 주요 사망 원인 중 하나입니다.

Nature Communications 14권, 기사 번호: 3828(2023) 이 기사 인용

1673 액세스

13 알트메트릭

측정항목 세부정보

결핵균은 단일 감염원으로 인한 세계 주요 사망 원인 중 하나입니다. 프레토마니드와 델라마니드는 신약 발굴 파이프라인을 통해 발전한 새로운 항결핵제입니다. 이들 화합물은 마이코박테리아 효소에 의한 활성화를 필요로 하는 프로드러그 역할을 하는 이환식 니트로이미다졸입니다. 그러나 활성 대사산물의 정확한 작용 메커니즘은 불분명합니다. 여기에서 우리는 활성화된 프리토마니드와 델라마니드의 분자 표적을 식별합니다: 세포벽 아라비노갈락탄의 합성에 필요한 효소인 데카프레닐포스포리보스-2'-에피머라제의 DprE2 서브유닛. 우리는 또한 프레토마니드의 활성 대사산물인 NAD 부가물에 대한 증거를 제공합니다. 우리의 결과는 DprE2를 잠재적인 항진균 표적으로 강조하고 활성 대사산물에 대한 향후 탐구와 프리토마니드 및 델라마니드의 임상 개발을 위한 기반을 제공합니다.

결핵(TB)의 원인균인 결핵균(Mtb)은 2014년부터 단일 감염원으로 인한 주요 사망 원인으로 선정되었습니다. 최근에는 코로나19로 대체되었지만 이는 사례 진단 및 보고에도 영향을 미쳤습니다. 2021년에는 약 1,060만 명이 활동성 결핵에 걸렸고 160만 명이 사망했으며, 이는 결핵이 전 세계적으로 부담을 안고 있음을 보여줍니다1,2. 최근 몇 년 동안 사망률이 점진적으로 감소했음에도 불구하고 Mtb의 다제 내성(MDR) 및 광범위 약물 내성(XDR) 계통은 계속해서 현재 치료 전략의 효능을 위협하여 새로운 화학요법제 및 약물 요법의 긴급한 도입을 요구합니다. . 현재, 약물 감수성, 다제내성 결핵 및 잠복성 결핵의 효과적인 치료를 추구하는 1상, 2상, 3상 임상 시험과 복합 프로그램에 26개의 항결핵제가 있습니다. 이들 약물은 17개의 새로운 화합물, 6개의 용도 변경 약물, 규제 승인을 획득하고 선별된 다제내성결핵 환자 집단에 사용되는 3개의 약물로 구성됩니다2. 승인된 화합물 중 2개는 이환식 4-니트로이미다졸인 프레토마니드(PA-824, 결핵 신약 발견을 위한 글로벌 연합) 및 델라마니드(OPC-67683, Deltyba, Otsuka Pharmaceutical Company)이며(그림 1a), 이는 임상 3상을 완료했습니다. 긍정적인 결과를 얻은 병용 요법에 대한 시험3,4. 결과적으로, 미국 식품의약국(FDA)은 특정 결핵 감염 치료에 리네졸리드 및 베다퀼린과 함께 프리토마니드를 사용하는 것을 승인했습니다5. MDR 임상 분리균에 대한 강력한 활성 외에도, 프레토마니드와 델라마니드는 비복제성 TB6,7에 대해 활성을 나타내어 치료 가능성을 더욱 확장합니다.

프레토마니드와 델라마니드의 구조. 일반적인 니트로 그룹은 빨간색으로 강조 표시됩니다. b F420 산화환원 순환을 이용한 전구약물 활성화 메커니즘. Fgd1은 글루코스-6-인산이 6-포스포글루코노락톤으로 산화되는 것을 촉매하여 F420-H2를 생성합니다. 이 조효소는 프로드럭인 프리토마니드 또는 델라마니드를 활성 형태로 환원할 때 Ddn에 의해 산화되어 F420을 재생합니다. DprE1은 DPR(데카프레닐포스포릴-D-리보스)의 케토 중간체인 DPX(데카프레닐포스포릴-2-케토리보스)로의 산화를 촉매하며, 이는 이후 DprE2에 의해 환원되어 DPA(데카프레닐포스포릴-D-아라비노스)를 생성합니다. 활성화된 전구약물은 DprE2에 의해 촉매된 DPX 감소를 억제합니다. R 그룹은 데카프레닐(C50) 부분을 나타냅니다.

10년 넘게 임상 시험에서 프레토마니드와 델라마니드를 사용했음에도 불구하고 이들의 정확한 분자 표적은 여전히 ​​파악하기 어렵습니다. pretomanid와 delamanid는 모두 숙주가 아닌 마이코박테리아 세포에서만 발현되는 deazaflavin F420 의존성 니트로환원효소인 Ddn8(그림 1b)에 의한 활성화를 필요로 하는 전구약물이라는 것이 오랫동안 확립되어 왔습니다. 임상 및 실험실에서 생성된 내성 분리주는 Ddn 또는 5개의 다른 유전자(fbiA, fbiB, fbiC, fbiD 또는 fgd110,11,12)에 모두 전구약물 활성화에 필수적인 유전자 중 하나에 돌연변이를 나타냅니다. FbiA, FbiB 및 FbiC는 F420의 합성에 관여하며 Fgd1은 Ddn10과의 추가주기 동안 F420 보조 인자의 환원된 형태를 재생하는 F420 의존성 포도당 -6- 인산염 탈수소 효소입니다 (그림 1b). 분자 표적의 돌연변이는 문서화되지 않았으며 이로 인해 계속해서 연구되는 표적 검증의 발전이 방해를 받았습니다.